天启三年（公元1623年），张皇后怀孕了，客氏心想机会来了，便将张皇后宫中的下人一律换成她的心腹，在侍候张氏的时后粗手粗脚。终于有一天，一个宫女给张氏捶背的时候故意用劲过猛，结果造成张皇后流产。

在暗害张皇后的同时，客、魏二人还把毒手伸向张皇后的父亲张国纪，想以此牵扯张皇后，废掉张皇后而立魏忠贤的侄子魏良卿的女儿为皇后。于是他们便在宫中造谣说张皇后是被张国纪收养的一个在逃杀人犯的女儿。她的父亲实际上是汪洋大盗孙二。朱由校听说了之后居然信以为真，不辨黑白就下旨革去了张国纪的爵禄，勒令他会老家养老，但熹宗并未动张皇后。他似乎对张皇后还存有一些夫妇之情。熹宗不想客氏等人伤害张皇后，也不想张皇后伤害他的这些心腹。所以往往是在两者之间保持沉默。

本来熹宗朱由校的身体很健康，二十岁刚出头，从没得过病，可是不知什么原因，从天启六年开始，身体却日渐虚弱起来，脸和身上都出现了浮肿。到了天启七年，竟病倒在床，时常发高烧，浮肿加重，饭量也大减，说话有气无力，朝野上下惶惶不安。这时，京师传出了魏忠贤预谋篡位的谣言，闹得满城风雨。张皇后忧心忡忡。熹宗生病之后，卧病在床，张皇后每天不分早晚亲自照料。大概出于良知的发现，自天启七年朱由校性格发生了某些细微的变化。他开始注意他周围的人，对张皇后的态度也渐渐转变了。

张皇后虽然也只是个二十几岁的年轻女子，但作为天下之母，她还是很有政治头脑的。她清醒地认识到，面对复杂的形势，必须沉着冷静，当务之急是解决皇位的继承问题，绝不能使客、魏的篡位阴谋得惩。如今，朱由校的病眼看无望再起，又无子嗣，张皇后就想到了朱由校同父异母的弟弟信王朱由检。遵照“兄终弟及”的惯例，信王是可以名正言顺地继承皇位的，况且他素有贤名，能当此大任。于是，张皇后就对病中的朱由校提起了信王，说他可以托付大事，朱由校点头同意。这时候魏忠贤等人时刻守在宫殿内外以防不测。为了防止他们发动政变，突然篡权，张皇后劝说朱由校马上召见信王，但由于客、魏防范太严未能成功。后来她终于找到一个机会，偷偷地安排信王和熹宗见面。在张皇后的机密安排下信王来到乾清宫，见到了他的哥哥。看到哥哥全身浮肿、气息奄奄，很是难过。朱由校强打起精神说：“我弟将来要成为尧舜一样的君主，你要好好照顾你的嫂子。”信王听说皇帝要传位给他，还百般推辞，这时张皇后从帘后走出来，急声说道：“皇叔千万不要再推辞，现在正是国家最危险的时候，你一定要担起国家社稷的大任。”信王只是伏地叩头不敢回声。接见结束后，张皇后叮嘱他多加保重，随时注意事态变化。朱由校昏昏庸庸过了20余年，只有接见信王确定继位人是他做的惟一一件明白事。在这件事中张皇后起了十分关键的作用。信王朱由检也正是在她的鼓励之下，才鼓起勇气入宫继位的。天启七年八月二十二日，朱由校驾崩，张皇后马上传旨，命人迎信王入宫，同时向天下宣告信王继承大统。次日，朱由检登基，张皇后才放下心来。张皇后凭借自己的机敏果断，完成了一件力定社稷的惊人之举。

朱由检登基后，对张皇后十分的尊敬，封张皇后为懿安皇后，尊养于宫中。崇祯十七年﹝1644年﹞，以李自成为首的农民军攻陷北京之后，崇祯帝眼见国破家亡，派人将儿子送出宫外之后，返回后宫亲手砍杀了公主，然后令后后妃们自尽，自己则带着太监王承恩到煤山上自缢而亡。但是，对于皇嫂张皇后的下落却没有记载。以至于几百年来，后世史家对张皇后的下落问题一直众说纷纭，成为明末清初的一大历史谜案。