建文二年四月，双方又战于白沟河，李景隆再次战败，燕师乘胜围攻济南。山东参政铁铉固守济南，以逸待劳，燕师久攻不下，败还。九月，朝廷升铉为山东市政使，改命盛庸代李景隆。十二月，盛庸率师与燕军会战于东昌（今山东聊城），燕师大败，主将张玉战死。建文帝于三年复齐、黄职。二月，燕师再度南下。三月，败盛庸于滹沱河，再败吴杰等于藁城。朱允炆以放逐齐、黄为名，使其外出募师勤王。当时，燕师虽多胜，但损失颇重，而朝廷军源颇广，燕军于河北、山东一带所攻下的城邑，兵回后又为朝廷兵所据。同年底，有内臣自京师告密，朱棣知南京空虚可图，决计改变战略，于四年正月率师南下。四月，连破何福、平安师，五月克泗州、扬州。建文帝遣庆成郡主至燕师，乞割地求和，燕王不许。六月，江防都督陈瑄以舟师降燕，燕师渡江，下镇江，直逼南京。谷王朱橞与李景隆开金川门降燕，南京城陷，宫中火起，朱允炆不知所终。

朱棣下南京后，自即皇帝位，下令大索齐泰、黄子澄等建文朝臣五十余人，榜其名曰奸臣，大行屠杀，并实行族诛之法，族人无少长皆斩，妻女发教坊司，姻党悉戍边。朱棣还令尽复建文中所改的一切成法和官制，以表明其起兵目的在于恢复祖训。

此役是明初围绕皇权斗争日趋激化的必然结果。朱棣以强藩起兵夺取皇位后，北方不再有强藩存在。遂继续实施朱允炆的削藩政策，并改革中央行政机构，建立厂卫，继又迁都北京（见永乐迁都），使中央集权得到进一步加强。